在 DNA 小沟上锚定以促进重编程期间的基因表达

在体细胞重新编程回干细胞的过程中，基因调控由先锋转录因子控制。它们与紧密包装的 DNA 结合，使其易于接近。

Nr5a2 是控制基因组激活并启动受精卵重编程的先锋因子。到目前为止，尚不清楚这一先锋因子如何与包装的 DNA 相互作用。

马克斯·普朗克生物化学研究所 (MPI) 的 Kikuë Tachibana 领导的研究人员现在发现，Nr5a2 可以通过一种新机制从组蛋白中“解开”DNA。该研究发表在《自然结构与分子生物学》上。

真核生物的 DNA 被压缩为染色质，核小体代表基本结构单元。它由组蛋白组成，DNA 像一串珍珠一样包裹在组蛋白周围，因此包裹得非常紧密。这种遗传信息的包装限制了 DNA 结合蛋白(例如转录因子)的可及性。为了改变这一点，特殊的转录因子(称为先锋转录因子)可以访问 DNA 并激活它。

MPI生物化学所所长、全能性研究室主任Kikuë Tachibana在之前的研究中已经发现，Nr5a2是在生命之初“唤醒”胚胎DNA的全能性先锋因子。在他们目前的研究中，科学家们使用冷冻电镜成像方法来可视化 Nr5a2 与核小体的相互作用。

该研究的第一作者 Wataru Kobayashi 创建了与核小体结合的人类 Nr5a2 的单粒子图像，绘制了其三维结构。这表明 Nr5a2 的 DNA 结合结构域与核小体的 DNA 小沟锚竞争，并部分地将 DNA 从组蛋白上解旋。

Kobayashi 说：“你可以想象 Nr5a2 正在将一个锚扔进 DNA 的小转角，并尽全力将其从组蛋白上拉开。”

“先锋因子机制的多样性才刚刚开始出现。我们发现 Nr5a2 通过直接竞争削弱 DNA 小沟-组蛋白相互作用，并诱导核心组蛋白的结构变化。需要进一步的结构研究来了解先锋因子对全能性的重编程，”小林说。

他们与 Karl Duderstadt 和 Anna Sappler 一起成功鉴定了 Nr5a2 内的一个氨基酸，该氨基酸负责与核小体的稳定结合，从而也负责剥离 DNA。研究人员希望他们的结果将为先驱转录因子对细胞重编程提供机制上的见解。

Kikuë Tachibana说：“这项工作的实现得益于马克斯·普朗克生物化学研究所优良的科学环境，特别是与Karl Duderstadt的良好合作以及结构生物学核心设施的大力支持。这项研究的结果提供了孤儿核受体 Nr5a2自然和诱导重编程的分子基础。”