研究促癌蛋白之间的关系

格勒诺布尔EMBLBhogaraju小组的研究人员对癌症相关蛋白家族如何结合其靶标有了新的见解。该研究结果发表在《EMBO杂志》上，可能有助于开发针对某些化疗和放疗耐药癌症的药物。

黑色素瘤抗原基因(MAGE)家族由人体中的40多种蛋白质组成，其中大多数仅在健康条件下的测试中存在。然而，在许多癌症中，这些蛋白质在它们通常不表达的组织中含量很高，并且被认为在促进癌症进展中发挥作用。

其中一种MAGE蛋白——MAGEA4——已知与RAD18相互作用，RAD18是一种已知在某些癌细胞中含量丰富的蛋白质。后者是帮助细胞修复DNA损伤的分子机制的一部分。高水平的RAD18是导致多种癌症对基因毒性(DNA损伤)化疗或放疗产生耐药性的原因。

RAD18通过将小分子标签(称为泛素)附着到不同的蛋白质上来发挥作用。这个标签就像邮票一样，告诉细胞该蛋白质的命运。RAD18还可以将此标签附加到自身上，这一过程称为自动泛素化。这将其作为降解的目标，即告诉细胞去除过量的这种蛋白质。

格勒诺布尔EMBL的Bhogaraju小组使用基于结构和细胞生物学的方法来研究正常生理和疾病中这种基于泛素的途径。该团队与EMBL海德堡的Hennig小组合作，决定使用AlphaFold更深入地研究蛋白质MAGEA4和RAD18之间的相互作用，AlphaFold是一种基于人工智能的工具，可以让科学家预测蛋白质的结构。

该团队包括BhogarajuGroup博士。学生SimonneGriffith-Jones和博士后UrbiMukhopadhyay发现MAGEA4有一个凹槽，可以结合RAD18蛋白的一部分，防止后者将泛素基团附着在自身上并随后被降解。

有趣的是，研究人员可以使用一个短的合成蛋白片段，模仿RAD18中与MAGEA4凹槽结合的部分，来阻断两种蛋白之间的相互作用。这可能为设计针对该复合物并防止RAD18在癌细胞内积聚的药物铺平道路。

研究人员还在另一种MAGE家族蛋白中发现了非常相似的凹槽，该蛋白用于调节不同的促癌蛋白。他们认为这个凹槽可能是MAGE家族的一个普遍特征，用于介导与癌症相关蛋白的结合。

除了凹槽之外，科学家们还观察到RAD18蛋白内的两个部分相互作用，这有助于它将泛素标签附着到促进癌细胞存活的蛋白质上。他们可以使用遗传策略来阻断这种功能，这意味着未来设计用于阻断这种相互作用的药物可能会使对化疗或放疗产生耐药性的癌细胞重新敏感。

EMBL格勒诺布尔小组负责人SagarBhogaraju表示：“我们对这些数据感到兴奋，因为我们的发现似乎适用于许多MAGE，为靶向导致癌症的MAGE开辟了途径。”“我们目前正在开发方法来筛选与新发现的MAGE热点结合的化合物。”